PF-，是辉瑞在研CDK2/4/6抑制剂，属于帕博西尼（CDK4/6）的升级版，数据如图推测商业化合成路线PF-的合成路线和帕博西尼类似，只是SNAr顺序不一样：链接：帕博西尼：最详细的SNAr反应研究化合物5（2,4-二氯-5-溴嘧啶）为原料，依次和化合物4、化合物6进行SNAr反应得到化合物3；
化合物3和丙烯酸酯进行钯催化heck反应得到化合物21；
叔丁醇钾关环得到化合物2；
NIS碘代得到化合物22；
最后和三甲基硅基二氟甲烷反应得到API。
早期路线采用化合物2，在二氟甲磺酸钠作用下直接制备API。小编推测，该路线就是商业化路线，相比帕博西尼，唯一难点是二氟甲基官能团的构建。第一次SNAr反应
化合物5嘧啶环上SNAr反应，卤素取代基活性顺序，4-位活性明显高于2-位，均高于5-位。研究者尝试了很多条件，均不能有效控制2-位副产物17（5-8%），最后只能经过后处理纯化去除。第二次SNAr反应
嘧啶环2-位活性低，需要条件相对剧烈，研发人员筛选了反应条件。溶剂筛选最初选择碳酸钾和DMF体系。DMF可以释放出二甲胺，作为能产生二级胺的敏感物料（亚硝胺杂质），研究者放弃使用DMF。后来筛选了2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、环戊基甲醚、DMSO、乙腈、正丁醇、环丁砜、甲苯和三氟乙醇等溶剂，DMSO效果最好。
虽然DMSO有自催化安全风险，研究者对该反应做了安全评估，认为低风险。最后选择DMSO作为溶剂。碱的筛选
最初采用碳酸钾和醋酸钠，两个碱的转化率都很好，体系杂质谱也很好。但是即使反应完全转化，物料也不能守恒，只有80%的物料守恒。首先想到了产物3的稳定性，研究显示，3的稳定性很好。进一步研究发现反应物16的稳定性不好，在碱的存在下，DMSO中，随着温度的升高，降解很快。采用内标物1,3,5-三甲氧基苯，进行碱的筛选，降低反应物16的降解。筛选结果是磷酸氢二钾作为碱，底物16的降解速度最慢。进一步研究了底物16在DMSO/磷酸氢二钾体系，18hrs，温度℃的稳定性，试验结果是没有降解。实验初期确认了磷酸氢二钾为碱，进一步研究发现化合物6的盐酸盐比游离碱更容易获得，价格更便宜，直接采用化合物6的盐酸盐，同时改用磷酸钾代替磷酸氢二钾，完全实现了初期的试验结果。关键底物4的酶催化合成路线早期PF-合成路线
以商业化化合物28为原料，先还原酯基到醇，然后进行化合物4的SNAr反应得到化合物31；
依次经二氧化锰氧化，乙酸乙酯为试剂的缩合，胺酯交换反应得到化合物33；
Oxone氧化甲硫基得到带有离去基团的化合物34；
化合物6和化合物34进行第二次SNAr反应得到化合物2；
最后在二氟甲磺酸钠和过氧叔丁醇作用下直接进行二氟甲基化得到PF-。
参考文献
J.Med.Chem.,64,?
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