白癜风症状及治疗 http://m.39.net/pf/bdfyy/表观遗传溴结构域蛋白酶（Bromodomain-containingprotein）抑制剂作为抗癌治疗药物的研究已从靶向溴结构域末端外结构域蛋白（Bromodomainandextra-terminaldomain,BET）转向为靶向非BET溴结构域蛋的白酶。两种最相关的非BET溴结构域肿瘤学靶标是环状AMP反应元件结合蛋白（CyclicAMPresponseelementbindingprotein,CBP）和E1A结合蛋白（E1Abindingprotein,EPorP）。近年来已经有多个CBP/P靶点抑制剂被开发出来并用于临床研究。麻省大学波士顿分校（UniversityofMassachusettsBoston）的张炜（WeiZhang）教授）团队充分发挥该课题组在绿色有机合成及药物化学领域的优势，近年来与哈佛医学院（HarvardMedicalSchool）及丹娜法伯癌症研究所（Dana-FarberCancerInstitute）的JamesBradner教授和JunQi教授联合研究bromodomain相关靶点的新抑制剂，开发出了能抑制BET的化合物UMB32（J.Med.Chem.,,57,），有效抑制BRD4/PLK1的双抑制剂化合物UMB，以及能选择性抑制PLK1的选择性抑制剂化合物UMB（J.Med.Chem.,,61,）；同罗切斯特大学医学院的JianZhu教授合作开发出能抑制BET同时激活潜伏HIV1的化合物UMB（Front.Microbiol.,,article）；医院HenssenAnton教授合作成功将BRD4/PLK1双抑制剂UMB用于儿童肿瘤（Transl.Oncol.,,13,）（图1）。其中UMB32及其类似物已经于年5月获批美国专利（USB2）。近期该团队通过高效的两步合成路线，合成了一系列含二甲基异恶唑及咪唑[1,2-a]/吡啶骨架的化合物。并利用计算模拟和结构-活性关系（SAR）分析筛选，得到了新的有效的具有选择性的CBP/EP溴结构域抑制剂UMB。该成果近日发表在JournalofMedicalChemistry上。文章的共同第一作者包括了麻省大学波士顿分校的博士研究生AlexMuthengi和博士后HailemichaelO.Yosief。图1.张炜教授团队近年来合作开发的bromodomain抑制剂该工作首先利用Groebke-Blackburn-Bienayme(GBB)多组分反应和SuzukiCoupling两步法高效合成了一系列包含有活性基团的化合物(图2)，并通过独特的AlphaScreenassay筛选和生物模拟分子计算的指导，建立结构-活性关系（SAR）分析，最终得到了具有高度选择性的活性分子UMB(图3)。为了更好地理解此类化合物的生物活性，研究人员还利用对化合物UMB与CBP（PDBs:4NR7）蛋白的亲和力进行了分子模拟计算，所获得的结果与化合物的生物活性相吻合。除了分子设计与合成，这项工作中的生物测试、共晶结构获取及模拟计算是与Dr.JunQi、Dr.Sch?nbrunn和Dr.RommieE.Amaro等实验室合作完成的。图2.两步法合成先导化合物UMB及衍生物图3.选择性的CBP/EP溴结构域抑制剂UMB总结这篇文章报导了张炜教授与其他实验室合作开发bromodomain蛋白抑制剂的最新结果。本工作为基于非溴结构域蛋白为靶点的药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物，并为快速高效合成及生物筛选和计算模拟提供了有效成功的新案例。原文（扫描或长按
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