Hofmann重排是最新奇的以及建设胺的罕用合成办法.然而用于该办法的较量适用的试剂依然是较量少的.利用溴的碱性溶液的办法收率不是很使人惬意,而且不是很平稳.因而开垦了很多其余的氧化编制,譬如高价碘(III)试剂(PhI(OCOCF3)2,PhIO-HC02H,PhI(OTs)OH,andPhI(OAc)2);四乙酸铅;苄基三甲基三溴化铵;NBS-AgOAc。
以前做家报导了一篇合成咪唑并吡啶的办法，它黑白肽AII受体拮抗剂的重心机关，譬如强力降血压药MK-。个中脲2的合成是过程酰胺1的Hofmann重排举行制备的，利用PhI(OAc)2，收率高。
然而NBS也许是一个加倍适用的试剂。惋惜的是利用NBS-KOH/MeOH编制，只拿到60%收率，有30%质料回收，以及副产品4，5。在这边，NBS自身是一个溴化试剂，这关于它完竣该变化有很大的影响。
题目总会是有的吗，接下来看做家钻研，怎样破译这一困难。过程钻研NBS在碱性溶剂中的化学行动，胜利地收拾了这一题目。
碱在个中起了很大的效用。倘使没有KOH,只可拿到4，没有产品脲生成。插足0.25当量KOH后，发觉4削减了，脲2多起来。当利用2.5eqKOH，1eqNBS的时辰，最大抵达60%变化，而且生成1.1%的4和11.7%的5。很显然，倘使没有碱，那末NBS可是一个溴化试剂，然而当有碱存在的时辰，NBS就具备了氧化剂的功效。
接下来通太低温NMR举行钻研.KOH消融在氘水内部，冷却到-5°C后，插足NBS。按期取样做1H和13C测试。完毕说明，当NBS消融的时辰，曾经没有NBS存在了。首要的产品过程判决为虎魄酰胺酸二甲盐（8）以及虎魄酰亚胺钾盐（7）。个中调动成7是可逆的，经落伍间推移，NBS与7之间的均衡被弗成逆变化为8攻破。16h后，有96%的8生成了。再增多光阴，涌现了新的化合物10。过程表征10是8的Hofmann重排产品。
在Hofmann重排中，真实起效用的氧化剂是虎魄酰胺酸二甲盐8。反响完成后过程过滤，取得的化合物NMR表征，肯定是虎魄酰胺酸二甲盐。然而想过程往虎魄酰胺酸内部插足Br2/KOH制备盐8并没有胜利。它只可过程NBS的开环取得，想用KOBr举行氧化失效。
过程钻研还发觉，倘使把NBS插足到水和MeOH的搀杂溶液（3：7），那末张望到甲酯12生成，紧接着水解生成8。然而倘使只插足1eqKOH，那末酯12就会保存，没法水解。
在把该机理钻研透之后，溴化副反响就也许遭到制服。倘使让NBS+KOH只搅拌5分钟，那末惟有85%的NBS变化为8，残余的NBS就会做为溴化试剂。然而倘使搅拌的光阴拉长，16h之后，有96%的8生成（NMR表征），尔后-20°C插足质料1，收直率接从60%飙到95%。
最有钻研发觉，反响不完的起因是NBS-KOH搀杂物在室温的时辰不平稳，在过程将该试剂打针进反响容器的时辰，降解曾经最先。倘使在-5°C，大于95%的NBS变化为8之后，再室温下搅拌2h，发觉8曾经洪量降解，只可拿到17%的脲，回收82.5%的酰胺1。NMR也许视察到降解流程。8在-5°是很平稳的，就算在D2O中保管9天也惟有小批降解。升温之后发觉曾经在30分钟内曾经有一半降解为9。2h之后，70%降解为9，其它10，11以及两个未表征的副产品占了30%。倘使编制中存在甲醇，那末8就会经太重排取得异氰酸酯，紧接着被MeOH捕获生成酯13，其余的33%降解为酰胺9。为了保持8的有用性，温度保持在-5°C是特别有需要的。
根基反响过程：酰胺1先被8氧化成N-Br酰胺14，尔后重排成异氰酸酯，被分子内氨基拿获，生成产品2。
这篇文件看的特别过瘾，原本这类题目在咱们合成的流程中屡屡遭遇，具备很大的广大性，只不过很多合成人员遭遇了，并失当一回事，也不去思量为甚么变化不完，致使反响有所缺点。
进修：
深交知彼，百战百胜。这是化学合成永世的话题，这属于意识题目。很多人瞧不起理论考证，机理钻研，图快，不肯意探求。永久进展下去，你除了成为交货对象之外，在理论以及认知上，没有涓滴前进。刚最先你也许比他人快点，然而过一段光阴，差异立刻削减，紧接着被反超。磨刀不误砍柴工，偶然间的话，多去探求探求下到底，自身钻研下机理，百利而无一害。化学反响有果，个中必有一个因在那边，没有弄明晰因，永世只可被反响牵着鼻子走。
NBS的两重个性：溴化试剂和氧化剂。何如去调控也许将取舍性做出来。取舍性偶然候是过程不同的试剂来调控的，统一个试剂采取不同的职掌方法也也许调控取舍性。
对投料次序要有充足的了解。这是一个大题目，不是小题目，情景变幻莫测。近来咱们做一个项目PPh3+Br2，生成的中心体也是在温度较高的时辰不平稳，倘使你准时把质料加出来，中心体终生造诣被拿获，就降解的少。中心体的平稳性是有机合成高效与否的一个中心，有机化学认真般配，倘使中心体生成过快也许过慢，城市对化学反响收率形成庞大影响。中心体生成的速率方才好，也许采取办法，降温，加增加剂，加配体等方法平稳住中心体，均也许把反响从很烂做到很好。反响成绩差，自身先思量下，中心的中心体是甚么？有没有甚么办法也许平稳下这此中心体？
Hofmann重排制备脲。这是合成脲的一个罕见办法。看到脲，也许思量下能不能用此重排来合成。自然这个重排有几种质料也许过来，譬如羧酸用curtisus重排，酰胺用Hofmann重排，异羟肟酸酯用Lossen重排。
利用氘代试剂开反响，也许钻研反响过程。如今有各类各类的氘代试剂，直接用氘代试剂做反响，举行NMR跟踪，也许取得很多消息。
机理这类东西，你多做一些反响，它也许也许供给一些奇奇异怪的数据。很多时辰，人为掌握的数据都不是好数据，客观做出来的奇异数据也许对机懂得释成绩更大，更能打你脸~~。以是多去搜集数据，不会有错。
原文：J.Am.Chem.SOC.,,-
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