北京哪有治疗白癜风的专家 https://jbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/帕博西尼、瑞博西尼、Trilaciclib是目前已上市四个CDK4/6抑制剂药物中的三个。这三个分子的合成均能以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料，也均能以2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料。商业化路线更倾向于使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料。小编和大家一起认识一下这两个化合物。2,4-二氯-5-溴嘧啶含有三个卤素取代基，可以发生SNAr反应和金属催化偶联反应等SNAr反应选择性
4-位氯的活性，大于2-位氯，前两者的反应活性均大于均大于5-位溴。
优化4-位氯的SNAr反应时，2-位氯参与反应是工艺的主要杂质。例1
化合物4和化合物5的4-位烷基化反应，2-位反应的产物17是主要杂质。例2
化合物16和化合物6的2-位烷基化反应，不会产生5-位反应产物。钯催化C-C偶联反应选择性4-位氯被占情况下，Heck，Sonogashira等钯催化反应，5-位溴活性高于2-位氯。例如化合物13合成化合物14。
三个卤素同时存在，小编推测还是4-位活性高，尽管钯催化下半径大的卤素溴活性应该高于氯（相同位置的氯和溴）。其他反应选择性1：格氏试剂或者正丁基锂条件，5-位溴的活性最高。2：锌试剂的C-N偶联一般可实现2-位氯的选择性反应。3：从下图还可以看出，合适的配体和钯催化剂，偶联反应2-位氯的活性可以高于4-位氯。2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料合成CDK药物时，SNAr反应的位点单一，只有4-位氯参与反应，甲硫基不反应。经酯基构建理想基团后，氧化甲硫基成离去基团甲磺酰基，为SNAr反应做准备。文献提及嘧啶2-位的甲磺酰基（X=10），的离去活性高于嘧啶的2-位氯（X=7），但是CDK4/6药物合成的文献中均是2-位氯的收率高。如果选择甲磺酰基，一般可以通过增加亲核试剂胺的当量提高收率。有时候甲磺酰基参与SNAr反应，活性差时可以采用半径更小的F替代，先用F取代甲磺酰基，再进行目标物的SNAr反应。参考文献
Org.Lett.,18,?
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