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醚的合成方法众多,但较大位阻的3°或2°烷基醚的合成仍然存在挑战。图1列出了现有合成醚类化合物的方法及不足之处:(A)Williamson醚合成方法,不适用于较大位阻的亲电或亲核试剂;(B)Ullmann偶联,仅适用于联芳醚的合成;(C)Chan-Lam偶联和Buchwald-Hartwig偶联,通常只能制备具有至少一个芳基的醚;(D)烯烃的加氢烷氧基化反应,也受到空间位阻的限制,用该策略形成叔醚的大多数实例仅限于分子内反应。
图1现有合成醚类化合物的方法
年,LászlóKürti等人(Org.Lett.,,20,?)报道了使用α-溴代羰基化合物合成大位阻醚和硫醚的有效方法。该反应条件温和,操作简单:使用Cu(I)盐和磷配体做催化剂,K3PO4做碱,室温进行,且耐受空气和湿气,反应收率高,官能团耐受性好,可用于药物化学和化学生物学领域,快速得到更多类似物。图2、图3列出了该反应的具体实例:
图2由α-溴代酰胺合成大位阻醚
图3由α-溴代酸合成大位阻醚(硫醚)
文献对机理进行了研究,发现并不是自由基机理,推测的反应机理如下:
文献将该方法应用到PAR-1拮抗剂类似物的合成中,可以在整个合成路线的后期构建双键,方便得到更多类似物,便于快速探索构效关系:
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