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手性α-芳基羰基片段广泛存在于天然产物及药物分子结构中。高效合成手性α-芳基羰基片段一直是有机化学领域中的热点问题。近年来，廉价易得的α-卤代羰基化合物与芳基金属试剂间的不对称偶联反应成为了合成手性α-芳基羰基化合物的有效手段，但该方法仍然存在如下局限：1）现有的手性镍、钴、铁催化体系效率仍然偏低，催化剂用量一般大于5mol%（图1a）；2）需要使用活泼敏感的芳基格氏试剂或锌试剂等作为原料。相对而言，钯催化剂尽管价格较高，但催化剂用量可以大幅度降低；钯催化反应可以利用稳定易得的芳基硼酸作为原料，在官能团容忍性和底物普适性方面更有优势。因此发展钯催化α-卤代羰基化合物与芳基硼酸的不对称交叉偶联反应仍然具有重要的研究价值。
图1.α-卤代羰基化合物与芳基硼酸的不对称交叉偶联反应
事实上，钯催化α-卤代羰基化合物与芳基硼酸的偶联反应至今未能有效实现，主要问题是α-卤代羰基化合物在钯催化剂存在下极易发生二次转金属导致脱卤和硼酸自身偶联产物。因此如何有效抑制二次转金属成为实现钯催化α-卤代羰基化合物与芳基硼酸间高效偶联的关键。需要指出的是，抑制二次转金属是当今金属有机化学领域中悬未解决的科学问题。
图2.通过抑制二次转金属实现钯催化α-卤代羰基化合物与芳基硼酸偶联
近日，中国科学院上海有机化学研究所的汤文军研究员及其团队提出大位阻P,P=O配体能有效抑制二次转金属（图2）。他们的设计思路是：1）大位阻P,P=O配体中氧可以和钯中心有弱配位作用，导致二价钯物种C的位阻增大，提高了二次转金属中过渡态CD的能垒，从而可以有效抑制二次转金属；2）由于氧和钯中心的弱配位作用，大位阻P,P=O配体仍然有足够的活性实现烷基芳基的偶联；3）手性大位阻P,P=O配体能够实现不对称的烷基芳基偶联。作者因此发展了手性大位阻P,P=O配体L11并首次实现了钯催化α-溴代酰胺与芳基硼酸的不对称交叉偶联反应，催化剂当量最低可降至0.5mol%。通过对配体、碱、钯源以及酰胺取代基进行筛选，作者发现以N-CH(2-MeOPh)2作为酰胺取代基，醋酸钯和配体L11作为催化剂，在氟化钾的作用下能够以良好的收率和优秀的对映选择性得到手性的α-芳基酰胺类化合物。
图3.底物适用范围
以L11作为配体的钯催化不对称交叉偶联反应表现出良好的底物适用范围。各类间、对位取代的富电子芳基硼酸以及多个二取代芳基硼酸均能很好地应用于该偶联，以良好的产率和优异的对映选择性（85-91%ee）得到相应的手性α-芳基酰胺。此外，该反应也表现出优异的官能团容忍性，含三氟甲基、酯基、卤素、甲硫基、二苯胺基的芳基硼酸均表现出较好的收率和对映选择性。和已报道的镍、钴和铁催化研究工作相比，钯催化偶联对杂环底物的兼容性更具优势。不同的α-溴代烷基酰胺类化合物也能以中等的产率和优秀的对映选择性得到目标产物。
初步机理研究证实该反应是一个动态动力学拆分过程，配体的立体构型有效控制了偶联产物的立体构型。值得注意的是，药物分子布洛芬、萘普生及氟比洛芬均能通过该不对称偶联反应高立体选择性地制备。
相关工作发表在Angew.Chem.Int.Ed.，该论文通讯作者是汤文军研究员，第一作者是博士研究生李博文。该研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院和生命有机化学国家重点实验室的大力资助。
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